در قلب داستان هیتمن 3، آدمکشی به‌نام مأمور 47، با پشت سر گذاشتن چالش‌های بی‌شمار و از بین بردن اهداف، به سفر نهایی خود برای بستن پرونده‌های شخصی و سازمانی می‌پردازد. در این بازی، او باید با کمک شخصیت‌هایی مانند دایانا برنوود Diana Burnwood و Lucas Grey، ابرسازمانی به نام Providence را از بین ببرد. چیزی که این بخش از داستان را متمایز می‌کند، عمق پیچیدگی و گره‌های داستانی است که لحظات مهمی از زندگی ایجنِت 47 را با نگاهی انسانی‌تر به نمایش می‌گذارد. دشمنان قوی و اهدافی که به‌خوبی پرداخته شده‌اند، احساسات بیشتری به داستان بازی اضافه می‌کنند و در طول بازی با هر تصمیمی که می‌گیرید، عمیقاً حس عواقب آن‌ها را احساس می‌کنید.