داستان بازی Devil May Cry 5 در دنیایی مملو از شیاطین، جادو و شخصیت‌های کاریزماتیک روایت می‌شود و سه شخصیت قابل بازی هرکدام با سبک مبارزه خاص خود در مرکز اتفاقات قرار دارند. داستان Devil May Cry 5 چندین ماه پس از وقایع نسخه چهارم آغاز می‌شود، زمانی که تهدیدی جدید به‌نام Urizen ظهور می‌کند. این موجود شیطانی قدرتمند با رشد درخت شیطانی عظیمی به‌نام Qliphoth که ریشه‌های آن خون انسان‌ها را می‌مکد، جهان انسان‌ها را تهدید می‌کند.