داستان Resident Evil 4 Remake به دنبال لئون اس کندی، افسر پلیس سابق است که مامور دولت شده است، در حالی که او در مورد ناپدید شدن دختر رئیس جمهور تحقیق می کند.
جست‌وجوی او، او را به دهکده‌ای دورافتاده در اروپا می‌برد، جایی که متوجه می‌شود روستاییان توسط یک موجود انگلی به نام لاس پلاگاس آلوده شده‌اند. لئون باید راه خود را از طریق دهکده و فراتر از آن بجنگد و با روستاییان آلوده و فرقه مرموزی که آنها را کنترل می کند روبرو شود.