بازی Resident Evil 2 ما را به شهر راکون سیتی می‌برد، شهری که اکنون در چنگال یک فاجعه بیولوژیکی گرفتار شده است. داستان بازی حول دو شخصیت اصلی یعنی لیان اسکات کندی (Leon S. Kennedy) و کلیر ردفیلد (Claire Redfield) می‌چرخد. لیان، یک پلیس تازه‌کار، در اولین روز کاری خود به این شهر کابوس‌زده قدم می‌گذارد، درحالی‌که کلیر، خواهر کریس ردفیلد، به دنبال برادر گمشده‌اش به این جهنم پا می‌گذارد.
با ورود به شهر، بازیکن بلافاصله در میان هرج‌ومرج و آشوب غرق می‌شود. زامبی‌هایی که با چشمانی بی‌روح به سمت شما یورش می‌آورند، ساختمان‌های سوخته و خیابان‌هایی که تنها صدای ناله‌های دردناک از آن‌ها شنیده می‌شود، بلافاصله حس تنش و اضطراب را القا می‌کنند. لیان و کلیر در ابتدا از هم جدا می‌شوند، اما مسیرهای داستانی هر دو شخصیت به‌گونه‌ای طراحی شده که ارتباطی جذاب و هماهنگ میان آن‌ها وجود دارد.